Un equipo internacional de científicos, dirigido por investigadores del Departamento de Pediatría de la Universidad de California en San Diego ‘School of Medicine’, han identificado los primeros inhibidores observados en una enzima clave implicada en la supervivencia del parásito responsable del paludismo. Sus conclusiones, que pueden servir de base para el desarrollo de medicamentos contra la malaria, se publico actualmente en la versión online de la revista ‘Journal of Medicinal Chemistry’.
La malaria tropical es responsable de más de 1,2 millones de muertes al año. Las formas severas de la enfermedad son causadas principalmente por el parásito ‘Plasmodium falciparum’, transmitido a los humanos por el mosquito hembra ‘Anopheles’. La erradicación de la malaria no ha sido posible debido a la falta de vacunas y la capacidad del parásito para desarrollar resistencia a la mayoría de los medicamentos.
Los investigadores llevaron a cabo selección de alto rendimiento de cerca de 350.000 compuestos en el Instituto Nacional de Salud de bibliotecas moleculares de pequeñas moléculas (MLSMR por sus siglas en ingles) para identificar los compuestos que inhiben una enzima que juega un papel importante en el parásito de desarrollo: el ‘Plasmodium falciparum glucosa-6-fosfato deshidrogenasa’ (PfG6PD) es esencial para la proliferación y propagación de ‘P. falciparum’.
“La enzima G6PD cataliza un paso inicial en un proceso que protege al parásito de la malaria del estrés oxidativo en las células rojas de la sangre, creando un entorno en el que el parásito sobrevive”, dijo el autor principal, Lars Bode, PhD, profesor asistente en el Departamento de Pediatría de la UCSD de la División de Neonatología y la División de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición. Las personas con una deficiencia de esta enzima natural están protegidos contra la malaria y sus síntomas mortales, una observación que desencadenó la investigación publicada.
La forma parasitaria de la enzima (PfG6PD) es lo que contribuye a la mayoría de la actividad de ‘G6PD’ en células infectadas con sangre rojas. Debido a que el parásito vive en la sangre de una persona infectada por la malaria, los científicos tuvieron como objetivo identificar los compuestos que inhiben la forma parasitaria, pero no la forma humana de la enzima. “No quería interferir con la forma humana de la enzima y el riesgo de efectos secundarios potenciales”, explicó Bode.
Las pruebas científicas habían sido limitadas por la falta de ‘PfG6PD’ recombinante. Los miembros del equipo en el laboratorio de ‘Katja Becker, PhD’, en el Centro de Investigaciones Interdisciplinarias en ‘Justus-Liebig-University Giessen’, en Alemania produjo la primera ‘PfG6PD’ recombinante completo y funcional, y los investigadores dirigidos por Anthony Pinkerton, PhD, de Sanford-Burnham de Investigación Médica Instituto se utiliza para identificar el compuesto de plomo como resultado de sus esfuerzos ‘ML276’.
ML276 es el primer inhibidor selectivo PfG6PD, informó, que detiene el crecimiento de parásitos de la malaria en cultivos de células rojas de la sangre – incluso aquellos parásitos que han desarrollado resistencia a los medicamentos actualmente disponibles. “ML276 es una base muy prometedora para el futuro diseño de fármacos de nuevas terapias contra la malaria”, dijo Bode.
Colaboradores en el estudio incluyen Janina Preuss, Universidad de California en San Diego, Universidad Justus-Liebig-y Sanford-Burnham de Investigaciones Médicas del Instituto; Jortzik Esther, Rahlfs Stefan y Katja Becker, Universidad Justus-Liebig-, Patrick Maloney, Peddibhotla Satyamaheshwar, Hershberger Pablo, Eliot Sugarman, Becky Hood, Eigo Saavedra, Kevin Nguyen, Stefan Vasile, Arianna Mangravita-Novo, Michael Vicchiarelli, Danielle McAnally, Layton H. Smith. Gregory P. Roth, Michael P. Hedrick, Palak Gosalia, Monika Milewski, Yujie Linda Li, Eduard Sergienko, Jena Diwan, Thomas DY Chung y Anthony B. Pinkerton, Sanford-Burnham.
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